2024年10月30日超精确的癌细胞3D地图揭开了肿瘤生长的秘密以单细胞分辨率绘制癌症的演变图可以为早期诊断和治疗开辟道路。作者Miryam Naddaf

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大量论文绘制了一系列癌细胞的生物学和位置，包括结肠癌(如图)。鸣谢:Steve Gschmeissner/科学图片库精确定位肿瘤细胞位置并探索肿瘤生物学的详细地图为几种癌症的发展提供了见解，包括乳腺癌、结肠癌和胰腺癌，并可能为潜在的治疗方法提供线索。在10月30日发表在《自然》杂志上的12篇论文中，人类肿瘤图谱网络(HTAN)的研究人员分析了来自人类和动物组织的数十万个细胞。一些研究描述了肿瘤中细胞的3D地图——称为细胞图谱，而其他研究则创建了“分子钟”,跟踪导致癌症的细胞变化。田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心的计算细胞生物学家Ken Lau说:“将这些新工具应用于癌症使我们能够以不同的视角看待它们，”他也是一项记录结直肠癌发展中细胞事件发生时间的研究的合著者1。“我们实际上可以看到以前看不到的东西。”绘制肿瘤地图在一些研究中，研究人员创建了地图集，允许他们以单细胞分辨率研究肿瘤，并调查癌症是如何开始的。一个小组分析了六种癌症的131份样本中的细胞组织，包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和肾癌。科学家发现，同一肿瘤的不同区域对药物的反应可能不同。了解各种癌细胞群对治疗的反应有助于研究人员设计更有效的治疗方法。其他研究使用3D绘图来研究结肠息肉的样本，结肠息肉是肠道内壁上可能癌变的异常生长物。他们确定了息肉细胞中的分子变化，包括DNA连接的丢失和基因活性的改变，以及早期发生的免疫反应、细胞生长和激素代谢的变化，这些变化可能会导致息肉细胞癌变。剑桥麻省理工学院的干细胞生物学家默·伊尔马斯说，针对这些变化的疗法可以使癌症治疗和早期健康干预更加有效。“癌症的最佳治疗是预防。如果我们能够了解不同的细胞群体如何对环境和饮食做出反应，这如何影响肿瘤的形成，以及不同的克隆如何促进这一过程，这可能会导致更好的预防或检测方法。”免疫洞察其他地图集提供了为什么一些癌症类型比其他类型更难治疗的线索。“肿瘤不仅仅由癌细胞组成，”丹尼尔·阿布拉万内尔说，他是马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所的医生兼科学家，也是一项乳腺癌研究的合著者。他补充说，例如，免疫疗法不直接针对癌细胞，而是旨在帮助免疫系统消除它们，因此对乳腺癌的效果不如其他类型。为了研究原因，Abravanel和他的同事们利用来自60名患有侵袭性乳腺癌的人的几十个样本创建了一个3D肿瘤图谱。他们研究了免疫细胞的分布，发现在某些肿瘤中，某些类型的免疫细胞比其他类型的免疫细胞更常见，特别是在接受免疫治疗的人群中。对三个人来说，从相隔70-220天的同一个肿瘤中提取的活组织检查显示了被称为T细胞和巨噬细胞的免疫细胞水平的差异。在两种情况下，这些细胞的数量随着时间的推移而减少，而在第三种情况下，它们增加了。田纳西州纳什维尔范德比尔特-英格拉姆癌症中心专门从事基因组学研究的乳腺癌研究人员布莱恩·莱曼说，这“真正显示了免疫微环境的动态性，并可以解释为什么试图通过一个时间点的一次活检来描述肿瘤的特征并预测对免疫检查点疗法的反应会产生不一致的结果”。在另一项研究中，研究人员发现，一些侵袭性乳腺癌亚型比其他类型拥有更多的免疫细胞，并且随着时间的推移似乎变得“疲惫不堪”6。这些细胞表达一种叫做CTLA4的蛋白质，这种蛋白质限制了它们对肿瘤的反应能力。靶向CTLA4的疗法在治疗黑色素瘤和肺癌方面显示出有希望的结果。Lehmann说:“这为在一部分乳腺癌中使用这种疗法开辟了新的途径。”CRISPR时钟其他实验揭示了细胞最初是如何癌变的。在结肠直肠癌的研究中，Lau和他的同事设计了一个“分子钟”来跟踪正常细胞如何在gut1中开始失控并开始不受控制地增殖。他们使用单细胞分析和基因编辑CRISPR工具在每个细胞的DNA中产生突变。这些突变起到了时间戳的作用，记录了每个细胞变化和分裂的时间线。Lau和他的团队将这种方法应用于418例人类结肠息肉，发现高达30%的息肉来自几种细胞类型，而不是来自单一细胞。在60%的息肉中，随着息肉生长——发展成肿瘤，一组细胞开始“取代”其他细胞。在小鼠中进行的两项类似研究7，8，包括对来自112份肠组织样本的260，922个单细胞的分析，也发现混合细胞共同引发结肠直肠肿瘤。这些发现推翻了以前认为结肠癌是由肠道内层的单个流氓细胞引起的想法，并可能为早期诊断和干预提供机会。“为了评估(癌前生长)的风险，人们使用的是大小。肿瘤越大，风险就越大，”Lau说。但是分子钟和其他分析显示，“在研究遗传和进化方面，可能有其他生物标记”。doi:https://doi.org/10.1038/d41586-024-03539-3

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